CPEB1

Nature Communications volume 14, número do artigo: 416 (2023) Citar este artigo

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Uma correção do autor a este artigo foi publicada em 06 de fevereiro de 2023

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As causas moleculares da deterioração da qualidade do oócito durante o envelhecimento são mal definidas. Como a competência de desenvolvimento do oócito depende de regulamentações pós-transcricionais, testamos se a tradução defeituosa do mRNA contribui para esse declínio na qualidade. A interrupção na carga do ribossomo nas transcrições maternas está presente em oócitos velhos. Usando uma abordagem candidata, detectamos tradução alterada de repórteres 3'-UTR e comprimento poli (A) alterado dos mRNAs endógenos. A poliadenilação do mRNA depende da proteína 1 de ligação à poliadenilação citoplasmática (CPEB1). A tradução do mRNA de Cpeb1 e os níveis de proteína estão diminuídos em oócitos velhos. Essa diminuição causa desrepressão da tradução de Ccnb1 em oócitos quiescentes, ativação prematura de CDK1 e reentrada acelerada na meiose. A desrepressão de Ccnb1 é corrigida pela injeção de mRNA de Cpeb1 em oócitos velhos. A haploinsuficiência Cpeb1 específica de oócitos em oócitos jovens recapitula todos os fenótipos de tradução de oócitos velhos. Estes resultados demonstram que uma disfunção no programa de tradução do oócito está associada ao declínio na qualidade do oócito durante o envelhecimento.

A perda da homeostase e a diminuição da capacidade de responder aos desafios metabólicos são uma marca registrada do envelhecimento celular1. No entanto, o declínio das funções celulares relacionado com o envelhecimento não progride de forma sincronizada em todas as células e tecidos do corpo. Um exemplo notável é o ovário, onde uma diminuição do número e da qualidade dos oócitos relacionada com a idade provoca um declínio na fertilidade que precede outras perdas de função induzidas pelo envelhecimento2. Embora pacientes idosas possam levar uma gravidez até o fim com a doação de oócitos3,4, a diminuição da competência de desenvolvimento de oócitos é um grande obstáculo no cenário das Tecnologias de Reprodução Assistida (TARV). O declínio na qualidade do oócito tem sido atribuído a diversas causas, sendo o aumento da incidência de aneuploidia do óvulo ou do embrião e a instabilidade genômica talvez causada por erros epigenéticos ou insultos metabólicos os mais amplamente relatados5,6,7.

A capacidade do oócito de se desenvolver como um embrião e de sustentar a gravidez através de um nascimento vivo depende de um conjunto complexo de processos de desenvolvimento, incluindo a aquisição coordenada da competência meiótica e citoplasmática dos gametas8,9. Menos claro é o papel da competência citoplasmática no declínio da fertilidade com a idade. A maturação citoplasmática inclui a montagem da maquinaria molecular necessária para a conclusão da meiose, para a reprogramação da morfologia das organelas e sua redistribuição dentro do ovócito. Deve-se ressaltar que após a fertilização o citoplasma do oócito é transferido para o zigoto. Portanto, a ativação transcricional do genoma embrionário ocorre neste ambiente materno9,10,11. Várias observações na prática da TARV apontam para a competência citoplasmática defeituosa como causa da diminuição da aptidão do embrião para se desenvolver e implantar12.

A maturação dos oócitos é a última etapa da oogênese. Em um período de várias horas, um oócito preso na Prófase I (também chamado de oócito em estágio de vesícula germinativa (GV)) entra novamente na meiose em resposta ao aumento do hormônio luteinizante (LH), sofre quebra do envelope nuclear (NEBD ou quebra da vesícula germinativa, GVBD ), completa a primeira divisão meiótica e finalmente para no estágio MII da meiose. Os oócitos MII são então ovulados e prontos para serem fertilizados. A remoção de um oócito totalmente crescido, paralisado por GV, do folículo antral inicia uma cascata de eventos chamada maturação espontânea que recapitula a maturação para o estágio MII in vitro. Durante estes estágios finais da maturação do oócito, a síntese de proteínas críticas para a competência do desenvolvimento depende de um programa de tradução cronometrada de mRNAs de longa vida que foram sintetizados anteriormente durante o crescimento do oócito13,14,15. Assim, a expressão gênica nos oócitos é controlada pela tradução no citoplasma e não pela transcrição no núcleo. Esta propriedade, compartilhada pelos gametas da maioria das espécies, indica claramente que o programa translacional executado na transição do oócito para o zigoto é essencial para a aquisição de competência de desenvolvimento. Fornecemos evidências de que defeitos no programa de tradução estão associados ao comprometimento da competência de desenvolvimento no camundongo . Um mecanismo central de regulação da tradução de mRNAs maternos depende da modulação dinâmica da cauda poli (A) associada à região 3' não traduzida do mRNA (3'-UTR) . Um importante regulador da poliadenilação é a proteína 1 de ligação ao elemento de poliadenilação citoplasmática (CPEB1) . Esta proteína de ligação ao RNA modula a tradução de mRNAs contendo o elemento de poliadenilação citoplasmática (CPE). Nossa análise genômica revelou uma mudança global na tradução do mRNA materno, coincidindo com a reentrada do oócito no ciclo celular meiótico e o papel crucial da CPEB1 no direcionamento dessa mudança.